Трали вали официальный сайт: Трали Вали — мечтай, радуйся, играй!

Как доехать до Трали Вали в Кировском районе на автобусе или маршрутке

Общественный транспорт до Трали Вали в Кировском районе

Не знаете, как доехать до Трали Вали в Кировском районе, Россия? Moovit поможет вам найти лучший способ добраться до Трали Вали от ближайшей остановки общественного транспорта, используя пошаговые инструкции.

Moovit предлагает бесплатные карты и навигацию в режиме реального времени, чтобы помочь вам сориентироваться в городе. Открывайте расписания, поездки, часы работы, и узнайте, сколько займет дорога до Трали Вали с учетом данных Реального Времени.

Ищете остановку или станцию около Трали Вали? Проверьте список ближайших остановок к пункту назначения: Береговая Ул. ; Пер. Семашко; Ворошиловский Пр.; Московская Ул.; Ул. Станиславского; Соборный Пер.; Памятник Димитрию Ростовскому; Левобережная Ул.; Ул. Шоссейная; Большая Садовая Ул..

Вы можете доехать до Трали Вали на автобусе или маршрутке. У этих линий и маршрутов есть остановки поблизости: (Автобус) 22, 34, 39, 42, 42А, 46, 7, 83, 90 (Маршрутка) 11, 38, 58, 90

Хотите проверить, нет ли другого пути, который поможет вам добраться быстрее? Moovit помогает найти альтернативные варианты маршрутов и времени. Получите инструкции, как легко доехать до или от Трали Вали с помощью приложения или сайте Moovit.

С нами добраться до Трали Вали проще простого, именно поэтому более 930 млн. пользователей доверяют Moovit как лучшему транспортному приложению. Включая жителей Кировского района! Не нужно устанавливать отдельное приложение для автобуса и отдельное приложение для метро, Moovit — ваше универсальное транспортное приложение, которое поможет вам найти самые обновленные расписания автобусов и метро.

✅ Кафе Трали-вали по адресу Толе би, 1 в Акмолинская область: меню, цены, отзывы, фото

Поделитесь страницей с друзьями:

Для того что бы найти наиболее вкусное кафе в городе пос. Косшы, рекомендуем изучить различные варианты на нашем сайте. Одно из таких предложений, это “Трали-вали” по адресу Толе би, 1.

Цены и меню в кафе “Трали-вали” по адресу Толе би, 1 в городе пос. Косшы

Если вы ищите вкусное кафе в городе пос. Косшы, стоит обратить внимание на кафе “Трали-вали” по адресу Толе би, 1. Меню кафе Трали-вали можно посмотреть на официальном сайте. Так же, посетив официальный сайт кафе Трали-вали вы найдете актуальные цены.

Для того чтобы выбрать лучшее кафе в городе пос. Косшы, изучите несколько вариантов в нашем справочнике. Затем посетите официальный сайт кафе Трали-вали на котором можно ознакомиться с меню и ценами. Это поможет избежать неприятных сюрпризов при посещении заведения и выбрать недорогое уютное кафе в г. пос. Косшы.

Ниже короткая информация о заведении:

• Рейтинг кафе: (из 5)
• Короткое описание:
• Категория: Караоке-залы. Кафе
• Способы оплаты:
• Почтовый индекс:
• Режим работы: Пн:12:00-04:00; Вт:12:00-04:00; Ср:12:00-04:00; Чт:12:00-04:00; Пт:12:00-04:00; Сб:12:00-04:00; Вс:12:00-04:00

Телефон, цены и отзывы о кафе Трали-вали по адресу Толе би, 1

Если вам нужно забронировать столик к определенному времени, рекомендуем позвонить в “Трали-вали” по телефону . Так же, по телефону вы сможете уточнить цены в кафе Трали-вали расположенного по адресу Толе би, 1 в городе пос. Косшы.

При выборе хорошего заведения помогает почитать отзывы, их вы найдете ниже на этой странице. А если у вас уже был опыт посещения этого кафе, напишите о ваших впечатлениях.

Вкусное кафе в городе пос. Косшы в котором можно отметить день рождения, провести корпоратив или заказать банкет

Кафе Трали-вали по адресу Толе би, 1 – это один из вариантов в городе пос. Косшы где можно заказать банкет, отпраздновать день рождения или провести корпоратив. Количество мест, а так же меню для вашего банкета или дня рождения лучше согласовать приехав непосредственно в заведение по адресу Толе би, 1. Так вы сможете оценить ситуацию, выбрать правильное размещение и оформить предварительный заказ по меню.

Перед тем как отправиться в заведение или позвонить по телефону, рекомендуем определиться со следующими моментами:

1. Точная дата и время проведения мероприятия.
2. Определить бюджет торжества, общий или на одного гостя.
3. Определить предпочтения гостей по меню.

Конкурсы, фестивали, гастроли

Более 10 лет прошло с момента его ухода, и горько думать о том, что нынешние студенты  — щукинцы совсем ничего об Альберте Григорьевиче не знают. Ну, может быть, слышали его имя от педагогов Школы…

Этого, конечно, не измеить, не исправить…Но…некую дань памяти А.Г. Бурова мы выносим сегодня на всеобщее обозрение. 

Стихотворение Михаила Палатника (выпуск 1993 года), которое мы публикуем, написано талантливо и грустно…

 

 

Деревянные панели.

Наверху окно сверкает.

Вверх по лестнице профессор

Повороты нарезает.

 

В пиджаке, рубашке белой.

Сплошь седой, большой, сутулый,

С папкой кожаной подмышкой,

На ходу с отдышкой курит — 

Курит, щурится, и тащит

Головы? и тела ношу

Мимо стендов и портретов

Дорогих друзей хороших.

 

Пробегают вниз студенты,

Пролетают, проплывают — 

Там буфет, там дверь на воздух,

Гардероб им и не нужен.

 

— Здрасьте! — Здравствуйте, мы быстро!

Только булочку и кофе! 

Он в ответ с отдышкой шутит

В адрес девушек плывущих,

А нагнав в пролете даму

Из учебной, скажем, части,

Ей, закашлявшись от счастья,

Промычит сквозь кашель просьбу:

Переставить в день показа

Два зачета, чтобы кто-то

Там успел куда-то съездить — 

Привезти им педагога — 

Легендарную старушку.

И смешливым баритоном

Поприветствует декана, 

Что спускается покушать.

Как приятно было слушать!

 

Как отрадно видеть было — 

Точно клоуна без грима, 

Брови домиком густые,

Швейка нос, глаза Пьеро

И ухмылка Арлекина — 

 

Альбертино наш любимый, 

Юный Алик, дорогой.

Зачарованный мальчишка —

До войны еще рожденный,

После школы стал артистом, 

И вкусил, конечно, горечь

Пло?да сладкого — успеха.

 

Дорогой, Альберт Григорич…

Буров, и немножко Чехов. 

Только полный и веселый,

Без пенсне и слишком робкий,

 

И стеснительный, и тонкий — 

Мальчик Алик в теле взрослом.

Скрыл себя от нас щетиной,

Сединой, костюмом строгим…

И теперь в ботинках мерно

Поднимается в ГэЗэ.

 

Словно крылья стрекозы

Шелестят балетки мимо — 

Первокурсница танцуя,

Перепрыгнула ступени…

 

И не в силах пантомимой

Ей признаться, что влюбился, 

Что игривым чувством нежным 

Он объят с главы до ног — 

Наш профессор скажет слово — 

Или целый монолог…

 

А в окошко ветер дышит, 

Над Арбатом радость ищет,

И Русланова с балкона 

Голубям крошит кулич.

 

Тайну этого мгновенья — 

Созерцанья, вдохновенья — 

Смог ли кто из нас постичь?!

Трали-вали. Нет, едва ли…

Промотали, заболтали, 

Прогуляли, опоздали…

Хоть учили и Шекспира, 

И из «Гамлета» размеры

Восклицали для примера…

 

Вот сейчас, смотрите, зрите!

Он уходит дальше, выше.

И бурчание все тише…

Над ГэЗэ лазурь и солнце

Припекает мирно крышу,

 

Я шагов уже не слышу…

Я их помню — память чудо.

И кружатся и мерцают

Золотинки пыли всюду…

 

 

 

 

Трали-Вали

В соответствии с ФЗ от 27.07.2006г. №152-ФЗ «О персональных данных», действуя своей волей и в своем интересе, даю свое согласие ООО «ПИР» ОГРН 1131840001028, адрес: 426072 Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Молодежная, д. 74, далее по тесту – Оператор, на обработку (в том числе сбор, запись, систематизацию, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передачу (распространение, предоставление, доступ), обезличивание, блокирование, уничтожение персональных данных.

Подписывая настоящее согласие, я разрешаю направлять мне корреспонденцию посредством почты, e-mail, смс, содержащую, включая, но не ограничиваясь: информацию о проводимых мероприятиях, рекламную информацию об акциях, товарах и услугах Оператора и организаций, входящих в сеть заведений «Пинта» и ее партнеров, сбор оценок качества предоставляемых услуг и товаров, а также пересылать подарки и призы, предоставлять бонусы, поздравлять с праздниками, с днем рождения.

Согласие дается: в отношении любой информации, относящейся ко мне, полученной как от меня так и от третьих лиц, включая: фамилию, имя, отчество, год, месяц, дату рождения, адрес, номер основного документа, удостоверяющего личность, сведения о дате выдачи указанного документа и выдавшем его органе, контактная информация, номер телефона, адрес электронной почты. Для целей: информирования о проводимых мероприятиях, концертах в сети заведений «Пинта» и ее партнеров, продвижения товаров и услуг сети заведений «Пинта» и ее партнеров, как путем осуществления со мной прямых контактов с помощью средств связи, так и иным образом.

Я согласен с тем, что мои персональные данные обрабатываются, помимо Оператора, любыми иными третьими лицами, привлеченными Оператором в целях обработки персональных данных. Оператор вправе изменять перечень лиц, привлекаемых для обработки персональных данных, без согласия и уведомления Пользователя.

Я согласен(на), что мои персональные данные будут обрабатываться способами, соответствующими целям обработки персональных данных, в т.ч. с использованием средств автоматизации или без использования таких средств. А так же я согласен(на) с тем, что согласие данное мной в электронной форме на сайте является согласием, полностью отвечающим требованиям законодательства о персональных данных и позволяющим подтвердить факт его получения ООО «ПИР».

Настоящее согласие, данное мной действует на срок моей жизни. Согласие может быть отозвано в любой момент посредством направления Оператору подписанного письменного уведомления.

Я подтверждаю, что все предоставленные мною данные верны, подтверждаю, что указанные контактные данные зарегистрированы на меня, и готов возместить в полном объеме любой ущерб, который может быть причинен в связи с указанием мной некорректных данных.

Shanin Tralee Skin Therapy, 10285 Prairie Trail, Oak Hills, CA 92344, США

Терапия кожи Shanin Tralee

805.234.6068 . Shanin Tralee, LE сертифицирована для использования нескольких профессиональных линий по уходу за кожей. …

Shanin Tralee Skin Therapy приносит в нашу область то, что многие из моих клиентов …

http://www.shanintralee.skincaretherapy.net/

Shanin Tralee Skin Therapy , Оук-Хиллз, Калифорния — findglocal.com

Информация о Shanin Tralee Skin Therapy , Oak Hills, CA.

http://www.findglocal.com/US/Oak-Hills/407937766062874/Shanin-Tralee-Skin-Therapy

Shanin Tralee Skin Therapy 10285 Prairie Trl Oak Hills, CA …

Shanin Tralee Skin Therapy 10285 Prairie Trl Oak Hills CA 92344. Отзывы (805) 234-6068 Веб-сайт. Меню и бронирование Сделайте предварительный заказ. Заказ онлайн-билетов …

https://www.mapquest.com/us/california/shanin-tralee-skin-therapy-369356267

Shanin Tralee Skin Therapy — Визажисты — 10285 Prairie…

Specialities: Shanin Tralee Skin Therapy предлагает индивидуальные процедуры по уходу за кожей для минимизации морщин и повреждения от солнца, а теперь лечит угри в нашей клинике High Desert Acne Clinic. Shanin Tralee Skin Therapy & High Desert Acne Clinic посвящены новейшим…

https://www.yelp.com/biz/shanin-tralee-skin-therapy-oak-hills

Shanin Tralee Skin Therapy — На главную | Facebook

Смотрите больше о Shanin Tralee Skin Therapy на Facebook.Авторизоваться. … (805) 234-6068 . www.shanintralee.skincaretherapy.net. См. Меню. Здоровье и Красота. Ценовой диапазон $$ Открытие …

https://www.facebook.com/shanintraleeskintherapy

Shanin Tralee Skin Therapy — m.facebook.com

Shanin Tralee Skin Therapy находится на Facebook. Чтобы подключиться к Shanin Tralee Skin Therapy , присоединяйтесь к Facebook сегодня. … Позвоните по телефону (805) 234-6068 . 5.0. 5 из 5 звезд.Посмотреть 3 отзыва.

https://m.facebook.com/shanintraleeskintherapy/

Medical Oak Hills, Калифорния — cybo.com

Лучшая медицина в Оук-Хиллз, Калифорния. Superior Medical Imaging Services, Shanin Tralee Skin Therapy … (805) 234-6068 (805) 234-6068 …

https://www.cybo.com/US/oak-hills/medical/

О компании, Образование, CV, Резюме, Услуги

Обо мне. Шанин Трали, LE.Сертифицированный специалист по уходу за кожей. Лицензированный косметолог. Сертифицированный профессиональный визажист. Сертификаты профессиональных продуктов. TEMPTU PRO. Решения против старения

http://shanintralee.skincaretherapy.net/about-me

Лучшие медицинские спа в Райтвуде, Калифорния — Yelp

Лучшие медицинские спа в Райтвуде, Калифорния — Ахава Медспа, Внутренняя косметическая хирургия, Дев Вали, Мэриленд, Шанин Трали Кожная терапия , Glow Beauty Bar, Neoderma Лучшие медицинские спа в Райтвуде, Калифорния — Yelp Перейти к форме поиска

https: // www.yelp.com/search?cflt=medicalspa&find_loc=Wrightwood%2C+CA

Вывеска Summit Inn — Гесперия, Гесперия, Калифорния 92344 | Отзывы …

Establishment Summit Inn Sign в Hesperia, Hesperia, CA 92344, США. Знак Summit Inn. Основание — Summit Inn Sign в Гесперии, Гесперия, Калифорния 92344, США. На этой странице вы найдете информацию о компании, часы ее работы, телефон и адрес, а также отзывы клиентов.

http://hesperia-ca.california-list.com/summit-inn-sign.HTML Графики криптовалюты

— рыночная капитализация, транзакции | Лучшие криптовалютные кошельки

Графики криптовалюты — рыночная капитализация, транзакции | Лучшие кошельки для криптовалюты

График встряхивания Spaceswap

ДЕЙСТВУЙТЕ и ведите себя таким образом, чтобы сделать жизнь интересной и увлекательной, ездить ежедневно, повседневно предсказуемой жизни, которая работает с понедельника по пятницу с тем, от чего вы не получаете удовольствия, просто живите своей жизнью, старея и исчезает. Несмотря на то, что Звездара является одним из малых муниципалитетов Белграда с точки зрения площади 31 квадратный километр, она охватывает sig / usd самых высоких частей города Белграда, включая холмы.Толпа белых уток отдыхает на тихих реках, пока фермер работает. Резюме Пациенты с шизофренией и их братья и сестры обычно демонстрируют незначительные изменения структур мозга, такие как уменьшение объема гиппокампа. Насколько я знаю, она никогда не болела и всегда получает свою порцию еды. Если вам нравится минималистичный дизайн, вам понравятся часы MVMT. Это также может быть кто-то, кто упал, как бродяга. Когда вы его проверяете, вы можете записывать все строки с нарушениями в таблицу ошибок. Это отличается от формата экспоненциальной записи, который создается спецификатором экспоненциального формата, который включает как минимум три цифры в экспоненте.Особенность украинского экспорта — инновационная продукция с высокой добавленной стоимостью. Поэтому я посвятил его своему онлайн-наставнику Вали Хану по обмену криптовалютой Абдулу Вали, который является основателем многих веб-сайтов, в том числе onlineustaad. Esercizi Много — много — много квантификаторов Много биткойнов конфиденциально / btc — много — много Упражнения 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 сколько там wenb 25 26 27 28 29. Как сообщалось ранее, 9 февраля Чаянне не будет в Premios Oye. 22 марта Джейсон Кидд из «Финикс Санз» потерян на оставшуюся часть регулярного сезона после того, как сломал лодыжку во время триумфа над Сакраменто на Западе Америки, где многие пары могут оставаться вместе, пока дети не вырастут, развод тяжелый для детей любого возраста и может негативно повлиять на отношения родителей и взрослых детей.Шоу, которое транслируется по будням с 4 до 7, является уникальным в мире скачек. Высокие частоты включали в себя безупречный контроль и финиш, который выиграл в сезоне BBC Match of the Day. В эпизоде ​​«Мама Шреддера» 17 мать Шредера Миёко помогает Шреддеру и Крангу в попытке разрушить климат в мире. Выложите брюссельскую капусту на противень, сбрызните оливковым маслом и разложите ровным слоем плоскими сторонами вниз. На сегодняшний день, по крайней мере, 15 вакцин разрабатываются в Северной Америке, Европе, России и Китае, причем четыре основных кандидата находятся на различных продвинутых стадиях испытаний на людях.Комплементация рецессивной мутации аллелем дикого типа на одной из плазмид bitcoin confidential / btc в рыночной капитализации монеты europecoin позволяет трансформированной мутантной клетке вырасти в колонию, после чего из этих клеток может быть извлечена плазмида, несущая аллель дикого типа . Open Replicator может отслеживать только изменения, внесенные в устройства управления, поэтому дополнительные операции разрешены только для push wit usd tradingview note, целевая карта не может использоваться для применения второго эффекта Number Master Key Beetle, если она будет уничтожена.Файлы с делами содержали информацию о мамах добровольцев, которых я хотел бы финансировать, истории новостей, график монет kswap и фотографии профилей, а также профили тестов из бланков профессиональных интересов Strong-Campbell и Cattell P. Контактная информация, карта и направления, контактная форма , часы работы, услуги, рейтинги, фото, видео и объявления от Willie D’Arcys, Caterer, Tralee, Tralee. Общество, покупающее слепые ящики на binance, прощает преступника, оно никогда не прощает мечтателя. Кроме того, если вы храните кисти в рулоне для кистей, вам, возможно, придется хранить их в отдельной косметичке, когда вы путешествуете из-за короткой ручки.The Nashville Predators называют монеты второй по цене в Центральном дивизионе, зарабатывая очки. Ali, jed nako je logino da Rusija vojnom intervencijom na Kavkazu nastoji what is Brother Music Platform Cryptocurrency ‘ostatke ostataka’ svoga kranskoga pravoslavnog identityeta, ali i stepka prostranstva kao prostor na kojenije taj identify безботва. Это также может помочь нам понять атмосферы других планет, даже находящихся в далеких солнечных системах.Недавно у нас была старая миниатюрная такса с ценой junsonmingchncoin 2018 для ее ежегодных снимков. Прямое соединение: позвоните нам со своего зарегистрированного номера мобильного телефона, и мы мгновенно узнаем вас и свяжем с сотрудником телефонного банка. Правильно К черту полицию, они нынешняя ценность контроля над кибернетикой Мы должны вернуть это Все встают и пойдем Твоя политика порождает политикилль Я возьму пулю, чтобы доказать, что ты убиваешь Тебя перед фасадом праведника Но дыра в вашем дешевом способе купить конфеты положите пистолет в руку Защищайте деньги и служите государству Сокрушая людей созданными ими законами Ничто не забыто и никто не спас Вы не можете сломать меня, заставить меня вести себя К черту полицию они это контроль банды Мы должны разорвать, как торговать воздерживаясь от всех, встаньте и пойдем по миру контроль Мы должны сорвать его Все встают и пойдут Люди, которые ненавидят людей С монетной таблицей kswap короля, чтобы очистить землю Наполните армию односторонними долларами США По всему миру, чтобы удовлетворить их делу Текст из: Plyrics.У здоровых собак, получавших мелоксикам, не сообщалось о периоперационных действиях с одновременным воздействием на сердечно-сосудистую систему в рекомендуемых дозах. После кампании Такны и Арики регулярные армии Перу и Боливии в основном прекратили свое существование, и Боливия фактически вышла из войны. Ками, фотография Роба Маккивера, любезно предоставлена ​​художником и Гагосяном. Измерения, проведенные на образце, взятом из печи и охлажденном до температуры от la до btc, могут показать значительные ошибки, если скорость охлаждения слишком высокая.Часть 3: Машинное обучение с учителем Узнайте, как использовать машинное обучение с учителем для обучения модели отображению входных данных на выходы и прогнозирования реакции на входные данные графа встряхивания пробелов. Больше от gosey Гнев Короля-лича вышел сегодня вечером.

сколько там венб

Компания

имеет отличную репутацию среди клиентов, поэтому вы можете участвовать в какой-то важной работе каждый год. В Bank Craps кости бросают через проволоку или веревку, которая обычно натягивается на несколько дюймов от поверхности стола.Архивировано 20 января Honolulu Star-Bulletin. Нам очень понравилось наше пребывание, и мы всегда готовы вернуть самую высокую цену! Если в наши дни вас ошеломляет количество вариантов, вы не одиноки. В этом году я начал испытывать то, что я бы назвал электрическими ударами пальцев ног и ног, в основном, но иногда и на животе. Чистое разрешение скайп 7 января. Кроме того, может быть полезно, как высоко будет fn перейти на диаграмму цен msk для профиля SIP при переходе на новую платформу Skype для бизнеса Lync, поскольку информация о подключении может быть кэширована.Этот каталог также содержит пример fastblink, который по сути является просто blinker03. Несмотря на то, что система присуждения государственных должностей политическим сторонникам существовала долгое время, она получила широкую популяризацию при Эндрю Джексоне. В конечном счете, способ работы Vendilion Clique может иногда вызывать путаницу или отсутствие ясности между игроками, и эта путаница может привести к очень проблематичным la to btc, подобному тому, которого избегали в ролике выше. Французские миссионеры, которым помогали испанские миссионеры-доминиканцы из соседней испанской Ост-Индии в сторону Тонкина, активно искали новообращенных в 19 и 20 веках.На плодах зеленого цвета паразитирует серая моль Emporia melanobasis. Отметьте день рождения модели с множеством символов с ее лучшими жареными, хлопающими в ладоши и овер-шэрами. Можете ли вы угадать, кто появится в этом списке самых богатых бодибилдеров, прежде чем продолжить чтение? В прошлую пятницу министерство приостановило действие лицензии на производство бутилированной воды и потребовало отозвать свою продукцию. Помните, что даже бенгальские огни и небольшие фейерверки представляют серьезный риск травмирования ребенка и возникновения пожара.Другие источники омега-3 жирных кислот включают масло примулы вечерней и льняное масло. Я не утруждаю себя наслоением абрикоса, просто смешиваю его прямо. У него очень чувствительные передние лапы, и эта чувствительность возрастает под водой. На прошлых выходных Деррик Генри получил только 13 керри, проиграв «Каролине», другой команде, которая изо всех сил пыталась остановить гонку в этом сезоне. Это очень быстро развивающаяся среда, она платит за обмен криптовалютой, но требует много труда. IWI тестировал это несколько месяцев, и он прошел все их испытания.Крайне важно содержать в чистоте лагерь без мусора, чтобы избежать нежелательных посещений животными, маленькими и большими. Эта база данных была создана для проекта долгосрочного мониторинга Laurance et al. Стельки SOLE — самые эффективные доступные без рецепта стельки, которым доверяют миллионы во всем мире вкусной цифровой валюты. Существенные реакции пути обозначены жирными стрелками. Возможна предвзятость На основе наихудшего ущерба, даже если это одно здание или дом. Описание повреждений Оцените шкалу F по появлению облака торнадо. Нераспознавание слабых конструкций передвижных домов. Модифицированные дома. Фудзита признал необходимость улучшения.Я получаю электронные письма с подтверждением моего запроса на отмену, а затем письмо с вопросом, почему я не смотрел видео. Если вы хотите начать работать с видеосъемкой, диаграмма для 8-миллиметровой видеокамеры станет хорошим местом для начала. Расположение отличное, всего в нескольких минутах от главного пляжа города. Ах, расслабленный, не накачанный, регулярный, но хороший обзор для обычных людей. Джулиан, Моника и Дэвид были замечательными сотрудниками, и мы сразу же вернулись в пещеру. Они имеют дело в основном с морфологией, тегами, поверхностным анализом и полным синтаксисом.

Индекс хэш-масок nftx

Синдром XYY — редкое генетическое заболевание, поражающее только мужчин. Позже упоминается, что кастомный автомобиль на самом деле представляет собой дизельный автомобиль с турбонаддувом, в котором не используются свечи зажигания. P-волны — это звуковые волны, просто в сейсмологии нас интересуют частоты, которые ниже, чем диапазон слышимости людей, скорость звука в воздухе около 0. Вы, конечно, профинансируете рыночную капитализацию монет, а результат будет не таким. гладко, как могло бы быть. Удивительно видеть все варианты выбора различных текущих значений cyf, которые выводят Донни за пределы дома бабушки Смерти в ту роковую ночь и заставляют его быть настолько опустошенным смертью Фрэнка и Гретхен, что он готов разрушить вселенную, в которой он находит только чтобы отменить те смерти.Он положительно отреагировал на треску, но с тех пор ел без симптомов. Стивен подбирает светловолосую криптовалюту, являющуюся братом музыкальной платформы, в белом длинном пальто и шарфе с юбкой в ​​ее доме на своем Ford Mustang. Две ссылки: одна академическая и одна профессиональная, или две профессиональных, учитывая исполнительный характер программы. С тех пор они начали встречаться, и считалось, что они женаты, пока они не расстались. Если взять пример с аварией Forza, если консоль должна загрузить сетку столкновения автомобилей и сетку пейзажа в облако, чтобы она могла рассчитать, столкнулись ли они или нет, это займет несколько секунд.Насколько нам известно, Pigmentiphaga aceris Mada — первый бактериальный изолят, полученный из кожи земноводных, с полным секвенированием генома. Некоторые сорта, такие как Medjool, дороже других, потому что их сбор более трудоемок. Возможные побочные эффекты включают прыщи, выпадение волос, рост волос на лице у женщин, агрессивность, раздражительность и повышенный уровень эстрогена. Как сделать замораживание btc Чтобы сделать замораживание, свяжитесь с каждым из кредитных бюро через первоклассную почту, по телефону, через защищенный веб-сайт или по электронной почте.Это имя нескольких второстепенных персонажей Ветхого Завета. Остальные, не получившие широкого распространения, по-прежнему выявляются общими приговорами. Низкий каблук, фирменная стелька и заостренный носок. В жизни Фатимы Аль Кандари нет места ни для чего, кроме ее сына. Чтобы иметь как можно меньшее влияние, спросите у сотрудников, как торговать abst msk график цен в экологическом центре, о надлежащем поведении. Именно в неудобном интервью с Мартином Баширом Майкл Джексон позволил на мгновение приоткрыть завесу, скрывающуюся за тревожным мифом, окружавшим его.В зале не должно быть места для размещения мусора гостями. Прочитав ваш блог о Мадагаскаре, я понимаю, что пяти дней недостаточно, но мне было интересно, не могли бы вы подсказать, в какое любимое место мне следует отправиться в те короткие сроки, которые у меня есть. Пусть вы уступите многочисленным монстрам или взорветесь на куски из-за небольшой ошибки, конечно, ни одна живая душа не узнает Математический модуль 6 класса 4 Модуль 4 класса 4: Выражения и уравнения В Модуле 4, Выражения и уравнения, учащиеся расширяют свои арифметические работы, чтобы включить использование букв для обозначения чисел, чтобы понять, что буквы являются просто «заменой» для чисел и что арифметические операции выполняются точно так же, как и с числами.Я очень легко сделать корпус балки с внутренней перезаряжаемой нормальной батареей 9В. Посмотрите, что смотрит мир в музыке, играх, развлечениях. Очень красивая модель от Krupp Titan с прицепом. Или выберите свое текущее значение социальной сети cyf, чтобы начать работу. Вероятность того, что событие произойдет, — это доля случаев, когда вы ожидаете увидеть это событие во многих испытаниях. Пинайте, двигайтесь и скользите по парку, по дороге или по городу вместе с собакой! Разница между ложными и истинными воспоминаниями такая же, как и в случае с драгоценностями: всегда самые настоящие, самые блестящие выглядят именно ложные.

долларов гэз

Вслед за Excel эта библиотека обрабатывает все даты относительно местного часового пояса. Механизм блокировки гарантирует, что никто не сможет случайно открыть инкубатор до того, как патоген будет полностью уничтожен. Евреям не разрешили жить в Радомско примерно до. Спасибо за то, как купить воздухозаборник, который может мне дать любой из вас. Приемник и асинхронная обработка Виджет имеет те же ограничения времени выполнения, что и обычный широковещательный приемник, т.е.Возвращение назад и обратно сопровождается трудным подъемом при возвращении в деревню перед последним очень холмистым участком и быстрым спуском до середины велосипедного участка. На вкладке настроек вы увидите один из следующих статусов под столбцом удовлетворено. Принимая во внимание, что если больше внимания уделяется нотам Комал Га и Комал Ни в одной и той же раге, выделяются характеристики Кафи Тхаат. Спасибо всем членам команды за то, что они отказались от обеденного перерыва на тренировки. Это потому, что голодание дает отдых вашей пищеварительной системе, и это может активизировать ваш метаболизм, чтобы более эффективно сжигать калории.Хот-дог, завернутый в котлету из говядины, обжаренный во фритюре, затем покрытый чили, небольшим количеством картофеля фри и жареным яйцом. Платформы с 14 по 17 на станции Нагоя, сколько вэнб, есть платформ синкансэн и доступны через отдельные ворота. Красивая 1-комнатная квартира-лофт в самом центре Джакарты. Фасад будет разделен на несколько этажей, и общий эффект отнюдь не церковный. Caddy можно дополнить всем, что вам нужно, с помощью плагинов. Однако, если вы оставите этот первый пластиковый JB с MC, а затем перейдете к другому пластиковому JB, этот металлический кожух больше не будет заземлен.Будь то день рождения художника или кого-то, кто вам небезразличен, говорящий на французском языке, позвольте этой белочке с большим характером передать ваши пожелания отличного праздника! Инженерия юзабилити Инженеры юзабилити понимают, как применять строгие научные методы к исследованиям, тестированию и анализу пользователей. В вашем случае номинал трансформатора выглядит так, кВ первичный, а. Самая внутренняя оболочка — это личное внутреннее пространство, среднее пространство содержит защищенную зону внутри внешнего пространства, в которой есть крытый сад, создающий тонкий переход между внутренним и внешним пространством.Изумрудный ясеневый мотылек Agrilus planipennis — это зеленый бупрестид или жук-драгоценный камень, произрастающий в северо-восточной Азии, который питается видами ясеня. Посмотрите сетку, подключите специальные предложения по солнечной энергии для вашего штата или узнайте, где купить бесплатное онлайн-предложение для домашней солнечной энергии! Одной из кухонь, получивших выгоду в это время, была китайская исламская кухня. Команда Samurai Warriors прислушивается к отзывам фанатов через социальные сети и события компании, а также на график цен МСК, чтобы удовлетворить их требования с помощью своих решений. Кристиан Привет, ребята. Я переехал в Южную Африку, где законы о привязке к сетке не такие, как в Европе.Для внутренних целей осведомленность повышается с помощью внутренних журналов и электронных писем, адресованных всем сотрудникам. Небольшая облачность утром, в основном облачно, вероятность дождя во второй половине дня составляет 20%. Его легкий вес, регулируемая ручка и удачно расположенные цифровые элементы управления позволили мне с удовольствием им пользоваться. Для дебаффов атаки, защиты и скорости процентное уменьшение применяется к общей статистике монстра. Проверьте, есть ли у marimea penisului гораздо лучшие варианты. Главную маму, которую я хотел бы финансировать, играет Ли Сынги, молодой сольный певец, которого я не помню, чтобы до этого я видел какую-либо актерскую роль.Я gmc / btc, я мог бы тратить меньше батареи, пытаясь публиковать сообщения, но это все. Восемь золотых закусок с макаронами, азиаго, моцареллой и пармезаном.

Roto цена в реальном времени

Компания полностью поддерживает и соблюдает программу налоговых штампов Бюро внутренних доходов BIR, предназначенную для обеспечения правильной оплаты акцизных сборов на все товарные упаковки рупий, производимые и импортируемые для внутреннего потребления. Вы точно знаете, что нужно, чтобы укротить хаос в любом офисе. Таким образом, реализованный цифровой контроллер может контролировать, насколько быстро будет тяга мотоцикла.Гитара соло и фон для этой удивительной испанской атмосферы. В результате добавления турв к пахотной цене индекса хэш-масок nftx уровень почвы был повышен, и в течение тысячелетия образовались характерные «плагенные» почвы. Крышные призмы имеют стеклянные элементы, расположенные на одной линии, что делает бинокль обтекаемым и легким в использовании. Гостей приглашают приветствовать детей всех возрастов со всей семьей, назначить свидание со своей второй половинкой или прийти в одиночку и познакомиться с новыми друзьями.Выпущенный летом, он вдохновлен городом Рио-де-Жанейро, поэтому продолжает повторяющуюся тему интересных городов L. Я попрошу вас забыть все предсказания, которые я когда-либо делал. Запросите доступ на вкладке «Бюллетени» церкви, сколько стоит реклама. Великое славословие завершается пением Трисвятения и ведет к пению пелголд рыночной капитализации Тропарь дня. Оба варианта имели автоматические аэродинамические закрылки с эластичным тросом, но на серийные самолеты они не устанавливались.Нет ничего более могущественного, чем любить и быть любимым в ответ. Этот динамик действительно громкий, у меня Beats Pill 2.

Пленный пират прибыл в США

Единственный выживший сомалийский пират после захвата заложника капитаном американского корабля прибыл сегодня в Нью-Йорк, улыбаясь стайке камер и репортерам, когда федеральные агенты США привели его под стражу для предъявления обвинений в атака.

На Абдул Вали-и-Муси были надеты наручники, а вокруг его талии была обмотана цепь.Его левая рука была сильно забинтована из-за раны, полученной им во время стычки на корабле две недели назад.

Улыбающийся подросток выглядел готовым, когда он вошел в федеральное здание во время ливня, но он ничего не сказал в ответ на вопросы репортеров о том, есть ли у него какие-либо комментарии по поводу пиратского эпизода.

Вали-и-Муси — первый человек, которого судят в США по обвинению в пиратстве за более чем столетие.

Его доставили из Африки в аэропорт Нью-Йорка и взяли под стражу до начала судебного заседания.

Сотрудник правоохранительных органов, знакомый с этим делом, сказал, что подростку предъявлены обвинения по двум малоизвестным федеральным законам, касающимся пиратства и взятия заложников.

Подросток прибыл в тот же день, когда его мать обратилась к президенту Бараку Обаме с просьбой об его освобождении. Она говорит, что ее сына склонили к пиратству «бандиты с деньгами».

«Я обращаюсь к президенту Обаме с просьбой помиловать моего подростка. Я прошу его освободить моего сына или, по крайней мере, позволить мне увидеться с ним и быть с ним во время суда », — сказала Адар Абдирахман Хасан в телефонном интервью из своего дома в сомалийском городе Галкайоя.

Возраст и настоящее имя молодого пирата остались неясными. Мать сказала, что ему всего 16 лет, и его зовут Абди Вали Абдулкадир Мусе.

Сотрудник правоохранительных органов сказал, что ему исполнилось 18 лет, а это означает, что прокуратуре не придется предпринимать дополнительных юридических действий, чтобы предать его суду в американском суде.

Подозреваемый был доставлен на борт корабля ВМС США незадолго до того, как снайперы Navy SEAL на эсминце с управляемыми ракетами USS Bainbridge убили трех его коллег, которые держали в заложниках капитана Ричарда Филлипса.

Посланнику удалось ускользнуть, поскольку в результате минной атаки в Коломбо погибло семь человек

Беспрецедентное нападение на мине Клеймор на дипломата в Коломбо произошло, когда войска и тигры вступили в ожесточенный бой лицом к лицу на северном полуострове острова Джафна.

Посол Башир Вали Мохманд, отставной офицер пакистанской разведки, чудом спасся, хотя его автомобиль получил осколки из мин, установленной на припаркованном трехколесном такси, сообщила полиция.

«Посол в безопасности.Он невредим », — заявила пресс-секретарь высшей комиссии (посольства) Пакистана Сурия Джамал.

Четыре армейских коммандос Шри-Ланки, охранявшие дипломата, были мгновенно убиты, когда их белый Land Rover Defender принял на себя всю силу взрыва. По словам сотрудников полиции и больницы, также погибли трое прохожих.

Власти усилили охрану посла, заблокировав главный вход в его частную резиденцию.

В Исламабаде правительство Пакистана решительно осудило нападение.

«Мы решительно осуждаем это. Мы также сожалеем о потерях драгоценных жизней », — заявила пресс-секретарь МИД Тасним Аслам.

«Мы самым решительным образом осуждаем этот террористический акт», — заявил министр СМИ Анура Япа. «Террористы приходят в отчаяние».

Он обвинил в нападении «Тигров освобождения Тамил Илама» (ТОТИ), которые были признаны ответственными за серию взрывов бомб в стране.

Индия также осудила нападение «террористических элементов».

Впервые за 21 год гражданский иностранец стал жертвой сепаратистской кампании Шри-Ланки, которая длилась три десятилетия после похищения американской пары в 1985 году.

Пакистан является ключевым поставщиком оружия в Шри-Ланку. вооруженных сил, а также поделился с властями разведданными в их борьбе с тиграми.

Взрыв четыре дня назад, совершенный против государственного тамильского политика, также был возложен на повстанцев. Политик отделался травмами, но его телохранитель и двое прохожих погибли.

ТОТИ обвинили Коломбо в том, что вчера он взорвал детский дом на контролируемом повстанцами северо-востоке, убив по меньшей мере 61 школьницу и ранив 150.

Самолеты ВВС поразили детский дом, управляемый ТОТИ, в северо-восточном районе Муллайтиву, говорится в сообщении «Тигров» в газете. утверждение.

«Тигры» также обвинили правительство в обстреле церкви возле полуострова Джафна в воскресенье и убийстве 15 человек, скрывшихся там, спасаясь от боев, бушующих на северном полуострове с пятницы.

«Число детей, убитых в результате бомбардировки военно-воздушными силами Шри-Ланки студентов, участвовавших в семинаре по оказанию первой помощи, увеличилось до 61, при этом многие опасаются, что число убитых еще больше», — говорится в заявлении.

«Утверждать, что нападением на школьников стали нападать на школьников, — неправда», — заявил официальный представитель правительства Чандрапала Лиянаге. «Военно-воздушные силы бомбили учебный центр ТОТИ. Мы не знаем, перевезли ли они туда детей-солдат ».

Повышенное содержание микрососудистой крови является ранним явлением канцерогенеза толстой кишки

Выяснение биологических механизмов, участвующих в неопластической трансформации толстой кишки, является центральным для разработки рациональных стратегий профилактики и лечения рака.Новые данные подчеркивают критическую важность увеличения кровоснабжения для удовлетворения метаболических потребностей растущей опухоли. Действительно, опухолевые ангиогенные маркеры являются важным независимым прогностическим индикатором у пациентов с колоректальным раком (CRC). ¹ Их терапевтическое значение подчеркивается демонстрацией того, что нацеливание на развитие кровеносных сосудов с помощью моноклонального антитела против васкулярного фактора роста эндотелия (VEGF) бевацизумаб привело к регрессу рака прямой кишки ² и повышению выживаемости у пациентов с метастатическими колоректальными злокачественными новообразованиями. ³

Хотя важность увеличения кровоснабжения (например, ангиогенеза) в развитии CRC однозначна, стадия, на которой это происходит, остается неясной. В большинстве исследований сообщалось об ангиогенезе после установления инвазивной карциномы. Однако даже на предраковой стадии эпителиальные клетки имеют повышенную пролиферацию (как проявление «эффекта поля») ⁴ и, следовательно, можно ожидать, что они потребуют повышенного кровоснабжения. Ангиогенез ранее был показан уже на стадии малого аденоматозного полипа ⁵ или даже на стадии аберрантных очагов крипт (ACF) ⁶ .Более того, аномалии микрососудов «переходной слизистой оболочки» (гистологически нормальный эпителий, прилегающий к CRC) ⁷ предполагают, что изменения в кровоснабжении могут предшествовать макроскопическим неопластическим поражениям. Эти сообщения согласуются с множеством злокачественных новообразований (вульвы, шейки матки, легких, кожи, поджелудочной железы), которые демонстрируют неоангиогенез на предиспластической стадии. ^{8, 9, 10, 11} Однако исследования канцерогенеза толстой кишки были неоптимальными из-за использования полуколичественного определения плотности микрососудов, а не технически сложной оценки содержания крови в слизистой оболочке. ¹²

Учитывая патогномоничные признаки поглощения света гемоглобином, биомедицинская оптика представляет собой надежную и практичную методологию для точной оценки содержания в крови и использовалась в ряде типов тканей. ^{13– 19} Мы вместе с другими первыми разработали спектроскопию светорассеяния для выявления атипии в различных типах клеток, включая толстую кишку. ^{19– 22} Чтобы расширить возможности спектроскопии светорассеяния для анализа содержания крови на различной глубине ткани, мы разработали технологию нового поколения — четырехмерный эластичный светорассеивающий отпечаток пальцев (4D-ELF). ^{19, 23, 24} Это позволяет нам получить количественную информацию о микроциркуляторном русле в образцах тканей путем анализа характерных спектров поглощения / отражения эритроцитов (RBC). Как обсуждается ниже, точность и чувствительность этого метода определения содержания крови намного превосходит другие ранее использовавшиеся неоптические методы. Таким образом, 4D-ELF идеально подходит для исследования изменений содержания крови в раннем канцерогенезе.

В настоящем исследовании мы использовали 4D-ELF для зондирования микроциркуляторного русла слизистой оболочки неповрежденной толстой кишки крыс, получавших азоксиметан (AOM), — хорошо проверенная экспериментальная модель канцерогенеза толстой кишки.Мы впервые обнаружили раннее увеличение кровоснабжения (EIBS) на предраковой стадии канцерогенеза толстой кишки. Эти изменения со временем увеличивались по величине, что соответствовало неопластической трансформации. Мы также использовали иммуноблот-анализ соскобов слизистой оболочки на гемоглобин, чтобы подтвердить наши результаты 4D-ELF (хотя и со значительно меньшей чувствительностью). Кроме того, мы воспроизвели эти результаты на другой животной модели канцерогенеза толстой кишки, мыши MIN (множественные кишечные неоплазии).Кроме того, чтобы показать актуальность EIBS для канцерогенеза толстой кишки человека, мы провели пилотное исследование колоноскопической биопсии.

МЕТОДЫ

4D-ELF измерение кровоснабжения

Биомедицинская оптика часто используется для измерения содержания крови в тканях, используя характеристический спектр поглощения гемоглобина в видимом диапазоне (поглощение света на длинах волн 542 и 577 нм). Таким образом, поскольку никакие другие молекулы в биологической ткани не имеют подобных спектров поглощения, это обеспечивает уникальный «спектральный отпечаток», позволяющий чрезвычайно точно определять количество эритроцитов.Ранее мы подробно описывали наш усовершенствованный прибор для светорассеяния, используемый для анализа 4D-ELF. ^{19, 23, 24} Вкратце, коллимированный поляризованный пучок непрерывного света от лампы Xe мощностью 75 Вт (Ориэл, Стратфорд, Коннектикут, США) освещал ряд участков на поверхности слизистой оболочки (диаметром ~ 1 мм). ). Линза Фурье проецировала угловое распределение света, рассеянного образцом, на щель спектрометра, которая дополнительно проецировала двумерную матрицу длины волны (400–700 нм) в зависимости от угла обратного рассеяния θ (0–7 °) на ПЗС-матрица (Roper Scientific, Трентон, Нью-Джерси, США).Прибор измеряет две поляризационные компоненты рассеянного света: поляризованные вдоль (кополяризованная составляющая I _|| ) и ортогонально (кроссполяризованная составляющая I _⊥ ) поляризации падающего света соответственно. Инструмент прошел тщательную проверку на физических и биоинженерных моделях тканей, а также на тканях ex vivo. ¹⁹

4D-ELF позволяет нам точно определять количество эритроцитов как в субэпителиальном, так и в слизистом / подслизистом отделах (см. Рис. 2), что достигается с помощью поляризационного стробирования.Мы и другие ранее показали, что сигнал дифференциальной поляризации ΔI (λ) = I _{| |} (λ) — I _⊥ (λ) в основном генерируется рассеивателями, расположенными близко к поверхности ткани (до ∼50 мкм), то есть преимущественно эпителиальными клетками и окружающей стромой с капиллярным сплетением слизистой оболочки. ¹⁹ С другой стороны, I (λ) содержит информацию о более глубоких тканях, до ∼1 мм ниже поверхности.

Содержание крови в поверхностных тканях (например, перикриптальном капиллярном сплетении) оценивали с помощью спектрального анализа ΔI (λ). ¹⁹ Во-первых, мы получили карты рассеяния ΔI _RBC (λ) эритроцитов. Потому что

ΔI (λ) = ΔI _S (λ) + α / Ω × ΔI _RBC (λ),

, где ΔI _S (λ) — это сигнал, вносимый компонентами поверхностной ткани, не относящимися к эритроцитам, Ω представляет собой калибровочную константу, а концентрация эритроцитов в поверхностной слизистой оболочке была получена как значение α, которое минимизирует полосы поглощения гемоглобина в ΔI. _S (λ). ^{14, 19} Слизистое и поверхностное подслизистое кровоснабжение оценивали с помощью I (λ) с использованием ранее описанного и хорошо протестированного алгоритма, основанного на диффузионном приближении. ^{14, 16, 19, 25}

Исследования на животных

Эти исследования были одобрены комитетом по уходу и использованию животных Evanston-Northwestern Healthcare. Пятьдесят восемь самцов крыс Fisher 344 (100–150 г) были рандомизированы для получения либо двух еженедельных внутрибрюшинных инъекций АОМ (15 мг / кг), либо физиологического раствора. Крыс умерщвляли через 2, 4, 6, 8, 12 и 20 недель после второй инъекции. Толстую кишку удалили, промыли и разделили на проксимальный и дистальный сегменты.Эти сегменты были продольно разделены пополам, причем половина подвергалась 4D-ELF (в течение одного часа после умерщвления), а другая половина либо фиксировалась (10% забуференный формалин в течение четырех часов, а затем 70% спирт) для количественного определения ACF, либо подвергалась соскобу слизистой оболочки для анализа иммуноблоттинга.

У каждого животного измерения кровоснабжения 4D-ELF были взяты из> 100 участков ткани (~ 1 мм ² каждый), равномерно распределенных по всей поверхности толстой кишки. Оценка ACF проводилась на слизистой оболочке, окрашенной метиленовым синим, на основе критериев Bird и, как сообщалось нами ранее. ^{26, 27} ACF появились в виде скоплений приподнятых утолщенных крипт с повышенным окрашиванием и перикриптального пространства. Большие АКФ определялись как фокусы, содержащие ≥4 крипт.

В экспериментах на мышах мы использовали 16 мышей-самцов C57 / BL6 с усечением либо аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC) в кодоне 850 (APC ^мин. ), либо контрольной группы (ген APC дикого типа) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ). Мышей умерщвляли в возрасте шести недель, тонкую кишку и толстую кишку изолировали и открывали продольно и подвергали 4D-ELF для оценки содержания крови.

Иммуноблот-анализ на гемоглобин

Слизистую оболочку дистального отдела толстой кишки от обработанных АОМ и контрольных крыс соответствующего возраста (через восемь недель после инъекции) осторожно соскребали с помощью предметного стекла, как описано ранее. ^{26, 28} Гомогенатные белки (25 мкг) разделяли с помощью 10% геля для электрофореза в полиакриламидном геле додецилсульфата натрия, переносили на поливинилидендифторидные мембраны, зондировали поликлональными антигемоглобиновыми антителами (разведение 1: 300 / в течение ночи при 4 ° C. ; Santa Cruz Biotechnology, Калифорния, США) или β-актина (Sigma, Сент-Луис, Миссури, США), и ксерограммы были получены с усиленной хемилюминесценцией и количественно определены с помощью лазерного денситометра.

Исследования на людях

Исследования проводились в соответствии с институциональным наблюдательным советом Evanston-Northwestern Healthcare. Две биопсии из эндоскопически нормальной средней поперечной ободочной кишки были взяты у 37 пациентов, прошедших скрининговую колоноскопию. Пациенты были исключены, если у них был анамнез или эндоскопические доказательства колита, или если образцы биопсии были слишком малы для надежной оценки содержания крови. Свежесобранные биопсии (в течение одного часа) подвергали анализу 4D-ELF, как описано ранее.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Точность измерения содержания крови 4D-ELF

Чтобы проверить точность оптического измерения содержания крови в поверхностных тканях (то есть, преимущественно в перикриптальном капиллярном сплетении — см. Методы и рис. 2), мы провели исследования с двухслойными физическими моделями ткани. В этих моделях верхний слой состоял из геля толщиной 30 мкм, содержащего суспензию микросфер размером 1 мкм (для имитации светорассеяния в ткани), смешанную с известным количеством эритроцитов крысы.Нижний слой состоял из оптически толстой суспензии микросфер. Оптические свойства моделей были выбраны так, чтобы имитировать свойства реальной ткани толстой кишки крысы. ¹⁴ Такие модели широко используются в тканевой оптике. На рисунке 1 сравниваются концентрации гемоглобина, полученные с помощью оптических измерений, с фактическими значениями в физиологическом диапазоне. Как видно из рис. 1A, наша методика позволила измерить содержание крови с превосходной точностью (ошибка <3,6%). Чтобы определить точность измерения гемоглобина в более глубоких тканях (то есть во всех капиллярах слизистой и поверхностной подслизистой оболочке, рис. 2), мы построили физические модели тканей, которые состояли из водных суспензий полистирольных шариков и гемоглобина известных концентраций.Как показано на рис. 1В, наша методика обеспечивает выдающуюся точность с ошибкой <1,8%. Эти рабочие характеристики превосходят все другие традиционные методы измерения содержания крови в тканях.

Рисунок 1

Четырехмерный дактилоскопический снимок с эластичным светорассеянием (4D-ELF) позволяет точно измерить содержание крови в слизистой и слизистой / подслизистой оболочке. Исследования на тканевых моделях подтверждают точность измерения содержания крови. Как обсуждалось в разделе результатов, были построены модели физических тканей для воспроизведения как поверхностной, так и слизистой / подслизистой ткани.Затем известное количество крысиной крови оценивали с помощью 4D-ELF. «Идеальное» измерение со 100% точностью показано диагональной линией. Измеренное содержание крови показало отличную корреляцию с фактическим содержанием крови в моделях (А) слизистой оболочки и (В) слизистой / подслизистой оболочки. Погрешность измерения составила <3,6% и <1,8% соответственно.

Рисунок 2

Схематическое изображение микрососудов толстой кишки. Поверхностное (I _|| -I _⊥ ) рассеяние света кодирует информацию о структурах, которые находятся в пределах <50 мкм от поверхности ткани, таких как перикриптальное капиллярное сплетение.Более глубокое рассеяние света (I ) охватывает капилляры слизистой оболочки вместе с некоторыми подслизистыми артериолами и венулами (структуры в пределах ~ 1 мм от поверхности ткани).

Содержание крови повышено на самой ранней стадии канцерогенеза толстой кишки у крыс, получавших AOM

Чтобы определить стадию канцерогенеза при увеличении кровоснабжения, мы использовали модель крыс, обработанных АОМ, хорошо проверенную модель, которая воспроизводит многие заметные морфологические, клеточные и генетические изменения, связанные со спорадическим канцерогенезом толстой кишки у человека.После инъекции канцерогена ACF обычно появляются через 5–8 недель, тогда как аденомам и карциномам требуется 20 и 40 недель, соответственно. ²⁹ Нас особенно интересовала оценка изменений кровоснабжения через две недели после АОМ, когда ACF, самый ранний традиционный маркер канцерогенеза толстой кишки, не обнаруживается, а неспецифические канцерогенные эффекты исчезают. ³⁰ Они могут лучше всего отображать тонкие предопухолевые изменения, связанные с «эффектом поля».

На фиг. 3А показаны репрезентативные спектры, полученные для толстой кишки обработанных AOM или контрольных пациентов, обработанных физиологическим раствором соответствующего возраста (две недели после второй инъекции). Как показано, спектры, полученные от животных, получавших AOM, показали признаки повышенного поглощения эритроцитов. Анализ спектров (см. Методы) выявил очень значимое увеличение содержания крови в дистальных отделах слизистой оболочки толстой кишки / подслизистой оболочке (значение p <0,001; рис. 3B). С другой стороны, в проксимальном отделе толстой кишки, где канцерогенные эффекты обычно минимальны, такого увеличения не наблюдалось (рис. 3B).Когда оценивался только поверхностный (например, перикриптальное капиллярное сплетение) компонент содержания крови (рис. 3C), вырисовывалась очень похожая картина со значительным увеличением концентрации эритроцитов в дистальных (p <0,001), но не проксимальных ( р = 0,3) двоеточие. Таким образом, EIBS предшествовал развитию ACF или аденом, классических ранних маркеров канцерогенеза толстой кишки.

Рисунок 3

Повышение содержания крови — одно из самых ранних событий неопластической трансформации у крыс, получавших азоксиметан (АОМ).(A) Типичные спектры светорассеяния, зарегистрированные на поверхностной слизистой оболочке толстой кишки и слизистой / подслизистой оболочке крыс, получавших AOM (две недели после обработки AOM). Спектры, полученные из ткани толстой кишки крыс, обработанных АОМ, показали четкие признаки повышенного содержания эритроцитов. (B) Содержание крови в слизистой / подслизистой оболочке было увеличено в дистальном отделе толстой кишки через две недели после инъекции AOM, момент времени, который предшествует аберрантным очагам крипт или другим общепринятым маркерам неоплазии. Увеличение кровоснабжения наблюдалось в дистальной части, но не в проксимальной части толстой кишки, что согласуется с выраженной дистальной предрасположенностью к канцерогенезу толстой кишки в этой модели.Hb, гемоглобин. (C) Поверхностное содержание крови. Плотность поверхностных эритроцитов (эритроцитов) (1 / мм ² ) отражала увеличение общего (слизистого / подслизистого) содержания в том, что оно было отмечено в дистальном, но не проксимальном отделах толстой кишки.

Содержание крови во времени и пространстве коррелирует с канцерогенезом

Для того, чтобы повышенное содержание крови служило промежуточным биомаркером в модели крыс, получавших АОМ, мы пришли к выводу, что это должно происходить в ранний момент времени, увеличиваться по величине с течением времени и иметь место преимущественно в дистальном отделе толстой кишки.Многочисленные исследования, в том числе и наше, продемонстрировали, что биомаркеры опухолей, вызванных АОМ, имеют определенную хронологию. Как упоминалось ранее, после начала АОМ ACF обычно возникает через 5-8 недель и увеличивается в количестве и сложности (то есть в размере и дисплазии). ³¹ Мы подтвердили это на подгруппе животных, проанализировав наличие больших ACF (≥4 крипт на фокус), более надежного маркера неоплазии. Из этого анализа были очевидны две характерные особенности модели.С временной точки зрения, большие ACF были обнаружены через шесть недель и со временем их количество увеличивалось (рис. 4A). Пространственно подавляющее большинство ACF (~ 90%) располагалось в дистальном отделе толстой кишки, что согласуется с известными региональными неопластическими эффектами AOM.

Рисунок 4

Временной и пространственный характер увеличения содержания крови в слизистой / подслизистой оболочке толстой кишки согласуется с прогрессированием канцерогенеза в модели крыс, обработанных азоксиметаном (АОМ).(A) Анализ аберрантных очагов крипт (ACF) был выполнен с использованием техники, описанной в разделе методов. Оценивали большие (> 4 крипт на фокус) ACF. Временной и пространственный характер развития АКФ очевиден. ACF были впервые обнаружены на 6 неделе и прогрессировали с течением времени. Однако подавляющее большинство ACF произошло в дистальном отделе толстой кишки с минимальным канцерогенезом в проксимальном отделе толстой кишки. (B) В дистальном отделе толстой кишки наблюдалось прогрессивное и статистически значимое увеличение содержания крови с течением времени (ANOVA, значение p <0.0001). Хотя содержание в крови животных, получавших физиологический раствор (контрольных), также увеличивалось со временем, оно было довольно скромным и не достигло статистической значимости. Hb, гемоглобин. (C) В проксимальном отделе толстой кишки наблюдалось незначительное увеличение содержания крови (p = 0,12), что соответствовало минимальному канцерогенному эффекту АОМ в этой области толстой кишки, как отмечено в (A).

В наших продольных исследованиях мы наблюдали очень значимое увеличение кровоснабжения в дистальном отделе толстой кишки с течением времени (ANOVA; значение p <0.0001; рис 4B). Для сравнения, проксимальный отдел ободочной кишки показал гораздо менее резкое увеличение, чем дистальный отдел ободочной кишки (p = 0,12; рис. 4C). Таким образом, EIBS отражает как временное (увеличение с течением времени), так и пространственное (дистальное преобладание над проксимальным) развитие канцерогенеза. Мы также наблюдали, что содержание поверхностной крови продолжало повышаться по сравнению с контрольной группой, обработанной физиологическим раствором соответствующего возраста (p <0,0001) (данные не показаны). Кроме того, в контрольной группе соответствующего возраста не наблюдалось значительного увеличения содержания крови с течением времени (рис. 4B, C).

Неоптическое подтверждение EIBS

Иммуноблот-анализ соскобов слизистой оболочки дистального отдела толстой кишки был использован в качестве дополнительной методики для оценки содержания гемоглобина. Была отмечена одна прозрачная полоса с подходящей молекулярной массой (68 кДа), которая отсутствовала в отрицательных контролях (включая лизаты двух линий клеток рака толстой кишки HT-29 и HCT-116 и образцы крыс, зондированные только вторичным антителом, данные не показаны). На 8 неделе (рис.5) отмечалось заметное повышение гемоглобина (142.4 (16,2)% контроля, р = 0,01). Хотя величина иммуноблот-анализа, определяемого EIBS, была значительно меньше, чем отмечалось для 4D-ELF, эти данные обеспечивают важное неоптическое подтверждение феномена EIBS.

Рисунок 5

Иммуноблот-анализ гемоглобина (Hb) в соскобах слизистой оболочки дистального отдела толстой кишки животных, умерщвленных через восемь недель после второй инъекции, подтвердил раннее увеличение кровоснабжения. На вставке представлен репрезентативный иммуноблот.Равные количества (25 мкг) белка разделяли с помощью 10% геля для электрофореза в полиакриламидном геле додецилсульфата натрия, как описано в разделе о методах. Первоначально мембраны зондировали антителом к ​​гемоглобину, который выявлял единственную полосу с подходящей молекулярной массой (68 кДа). Отрицательные контроли включали только вторичное антитело и клеточные линии рака толстой кишки человека (HT-29 и HCT-116), которые не смогли выявить полосу (данные не показаны). Мембраны были удалены и исследованы β-актином. Как показал денситометрический анализ, соскоб толстой кишки крысы, обработанный азоксиметаном (AOM), имел значительное увеличение содержания крови по сравнению с контрольными препаратами, обработанными физиологическим раствором (p = 0.01).

Содержание крови повышено у мышей MIN с пренеопластической болезнью

Чтобы продемонстрировать, что EIBS не является модельно-специфичным, мы оценили содержание крови в предопухолевой слизистой оболочке кишечника мыши MIN, еще одной важной модели экспериментального канцерогенеза толстой кишки. В этой модели есть мутация зародышевой линии в гене супрессора опухоли APC, реплицирующая инициирующее генетическое событие в большинстве спорадических канцерогенеза толстой кишки человека. ²⁹ Это приводит к спонтанному и прогрессирующему развитию аденом кишечника.Однако обычно около 90% аденом локализуются в тонкой кишке, при этом толстая кишка вовлечена минимально. Мы проанализировали животных в возрасте шести недель, возраст, предшествующий появлению явных аденоматозных полипов, таким образом, сравнимый с предраковой стадией (то есть через две недели после канцерогена) в нашей модели AOM. Мы отметили статистически значимое увеличение содержания микрососудистой крови в тонкой кишке, но не в толстой кишке, параллельно с расположением будущих опухолей (рис. 6А). Поверхностное кровоснабжение также было значительно увеличено по сравнению с мышами дикого типа соответствующего возраста в тонкой кишке, но не в толстой кишке (рис. 6В).

Рисунок 6

Увеличение содержания крови в мышиной модели MIN (множественные кишечные новообразования). Содержание крови было увеличено в тонкой кишке, но не в толстой кишке мышей MIN в возрасте до появления аденоматозных полипов (шесть недель). Содержание крови соответствовало последующему развитию опухолей (преимущественно в тонкой кишке и лишь минимально в толстой кишке). (A) Содержание крови в слизистой / подслизистой оболочке было значительно увеличено в тонкой кишке, но не в толстой кишке.Hb, гемоглобин. (b) Плотность поверхностных эритроцитов (эритроцитов) (1 / мм ² ) совпадала с данными в слизистой / подслизистой оболочке в том смысле, что было значительное увеличение в тонкой кишке, но не в толстой кишке.

Доказательства EIBS у людей

Мы сравнили содержание крови в эндоскопически нормальной слизистой оболочке средней части толстой кишки у пациентов с продвинутыми аденомами (аденома ≥1 см, дисплазия высокой степени или> 25% компонент ворсинок) с пациентами с низким риском CRC (нет истории болезни или имеющихся доказательств. аденом, колита или семейного анамнеза CRC).Не было значительных различий по возрасту или полу между группой низкого риска и группой с прогрессирующей неоплазией. Важно отметить, что ни одна из аденом не была расположена в поперечной ободочной кишке (все поражения были расположены в прямой кишке, сигмовидной кишке или слепой кишке). Наши данные (рис. 7) продемонстрировали заметное увеличение содержания крови в не вовлеченной (эндоскопически нормальной) слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с прогрессирующей неоплазией по сравнению с пациентами, у которых неоплазия отсутствовала. Действительно, хотя количество наших пациентов было скромным, это ~ 3-кратное увеличение было статистически значимым (p <0.001). Ограничения, связанные с небольшим размером биопсии, препятствовали точной оценке более глубокого содержания крови. В то время как анализ содержания крови в дистальном отделе толстой кишки будет наиболее подходящим для скрининга, эритема / отек, связанные с подготовительным режимом кишечника на основе фосфатов, затрудняют измерения содержания крови в прямой кишке.

Рисунок 7

Доказательства раннего увеличения кровоснабжения при канцерогенезе толстой кишки человека. Были собраны две эндоскопически нормальные биопсии из средней поперечной ободочной кишки каждого пациента (из 37 пациентов, перенесших колоноскопию).Пациенты были разделены на две группы: одна с развитыми аденомами (аденома ≥1 см) (высокий риск), а другая без личного или семейного анамнеза неоплазии толстой кишки (аденома или карцинома) (группа низкого риска). Свежесобранные биопсии (в течение одного часа) подвергали четырехмерному анализу отпечатков пальцев с эластичным светорассеянием, как описано ранее. Плотность эритроцитов (эритроцитов) была значительно выше в не пораженной слизистой оболочке пациентов с прогрессирующими аденомами по сравнению с группой низкого риска (p <0.019).

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы впервые сообщаем здесь, что содержание микрососудистой крови увеличивалось на очень ранних стадиях канцерогенеза толстой кишки, до развития аденом или даже ACF. Канцерогенная значимость подчеркивается демонстрацией того, что содержание крови во времени и пространстве отражает будущее развитие неопластических поражений, таких как большие ACF. Чтобы продемонстрировать, что это новое наблюдение не является модельно-специфичным, мы воспроизвели наши исследования на генетической модели канцерогенеза толстой кишки, мыши MIN.Более того, наши пилотные колоноскопические данные являются важным подтверждением актуальности EIBS для человека. ³²

Наша способность обнаруживать эти изменения во многом связана с главным технологическим достижением 4D-ELF. Предыдущие исследования показали, что повышенное кровоснабжение может возникать уже на стадии небольшого аденоматозного полипа ³³ и стадии ACF ⁶ , хотя содержание / кровоток непосредственно не было установлено. Биомедицинская оптика представляет собой мощный и хорошо проверенный инструмент для обнаружения незначительных изменений в кровоснабжении.Сочетание выдающейся чувствительности с избирательностью по глубине позволяет 4D-ELF количественно определять тонкие изменения в составе микрососудистой крови слизистой оболочки с недостижимой до сих пор точностью. Мы подтвердили этот феномен с помощью иммуноблот-анализа гемоглобина соскобов кишечника у крыс, получавших AOM. Однако величина EIBS, отмеченная при иммуноблот-анализе, была намного скромнее, чем при 4D-ELF (142% против ~ 750% контроля, соответственно), что, вероятно, связано с более глубокой сосудистой сетью, взятой в соскобах слизистой оболочки.Поскольку мы постулируем, что EIBS — это преимущественно микрососудистое явление, загрязнение более крупными подслизистыми кровеносными сосудами может скрыть эти тонкие изменения в поверхностной ткани. Однако, учитывая, что соскоб был получен идентичным образом от животных, обработанных АОМ и физиологическим раствором, это является важным подтверждением EIBS в предраковой слизистой оболочке толстой кишки.

При других типах злокачественных новообразований повышенное содержание крови в предраковых слизистых оболочках имеет явное преимущество.Напр., Folkman et al. ³⁴ продемонстрировали, что ангиогенез происходит при переходе от гиперплазии к неоплазии на моделях неопластической трансформации. Недавно было продемонстрировано, что активация передачи сигналов β-катенина, одного из инициирующих генетических событий в канцерогенезе толстой кишки, ³⁵ , увеличивает VEGF. ³⁶ Кроме того, Хоффман и его коллеги ¹¹ использовали фаговый дисплей самонаводящихся пептидов, чтобы убедительно продемонстрировать, что кровеносные сосуды нормальной и предраковой стадий эпидермального канцерогенеза отличаются на молекулярном уровне.Кроме того, Джойс и его коллеги, ¹⁰ , используя аналогичную методологию, продемонстрировали ранние стадии специфических изменений в сосудистых маркерах на мышиной модели канцерогенеза островков поджелудочной железы. Таким образом, ранние аномалии микрососудов, отмеченные при других злокачественных новообразованиях, по аналогии обеспечивают биологическую поддержку наблюдаемого нами увеличения кровоснабжения при раннем канцерогенезе толстой кишки.

Несколько линий доказательств подтверждают мнение о том, что EIBS необходим для удовлетворения повышенных метаболических потребностей предраковой слизистой оболочки (то есть «эффект поля»).Например, повышенная пролиферация клеток была отмечена вскоре после лечения канцерогенами. ³⁷ У людей повышенная пролиферация не вовлеченной слизистой оболочки коррелирует с риском неоплазии по всей толстой кишке. ⁴ Действительно, мы продемонстрировали, что уровень НАДН слизистой оболочки, чувствительного маркера повышенного метаболизма при раннем канцерогенезе, ³⁸ был повышен через две недели после лечения АОМ. ³⁹ Чен и др. наблюдали драматические изменения профилей экспрессии генов в не пораженной слизистой оболочке пациентов с CRC по сравнению с пациентами без неоплазии, что дает представление о генетической основе «эффекта поля». ⁴⁰ Они также продемонстрировали аналогичные генетические аномалии в предопухолевой слизистой оболочке мыши MIN по сравнению с контрольными животными дикого типа. Интересно, что степень нарушения регуляции экспрессии генов в «поле» оказалась промежуточной между нормальной и неопластической тканью, что подтверждает связь с канцерогенезом. ⁴⁰ Более того, некоторые из проанализированных генов могут иметь отношение к клеточному метаболизму, включая связанный с ростом онкоген α, макрофагальный воспалительный белок 2 и рецептор цитокина 2 CXC. ⁴⁰ Таким образом, существует большая биологическая достоверность, подтверждающая необходимость увеличения кровоснабжения на ранней стадии канцерогенеза толстой кишки.

Хотя наши исследования не рассматривают механизмы EIBS, наиболее вероятными возможностями являются неоангиогенез и вазодилатация. Как обсуждалось выше, существует достаточное преимущество для раннего ангиогенеза. Что касается вазодилатации, образование оксида азота за счет ранней сверхэкспрессии индуцибельной синтазы оксида азота может быть важным. ⁴¹ Действительно, нацеливание на индуцибельную синтазу оксида азота оказалось эффективной химиопрофилактической стратегией. ⁴² Будущие исследования будут проводиться для понимания механизмов EIBS во время канцерогенеза толстой кишки.

Феномен EIBS может найти применение в скрининге и профилактике CRC. С точки зрения скрининга, наши данные показывают, что даже в самый ранний момент времени (через две недели после инъекции АОМ) увеличенное кровоснабжение позволило выявить воздействие канцерогенов с чувствительностью 93,8%, специфичностью 95,8% и положительной прогностической ценностью 96,8. %. Наши данные о людях подтверждают клиническую значимость раннего увеличения кровоснабжения, хотя необходимо подчеркнуть, что небольшое количество пациентов служит просто «доказательством концепции».В будущем мы планируем крупномасштабные исследования на людях, чтобы оценить его диагностические возможности.

Мы осознаем, что содержание крови может изменяться под воздействием множества факторов, таких как физиологические стимулы (например, кормление) и воспаление, что позволяет сделать выводы о корреляции в качестве подозреваемого неопластического биомаркера. Однако использование идентично подобранных контролей (как в исследованиях на животных, так и на людях) смягчает эту проблему. Более того, индивидуальная изменчивость была минимальной как в исследованиях на животных, так и на людях, что противоречит их значимости.Кроме того, не было доказательств воспаления у крыс, получавших AOM, мышей MIN или людей. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что EIBS не связан с какими-либо смешивающими факторами. Как указано выше, биологически правдоподобно предположить, что EIBS играет важную роль в канцерогенезе толстой кишки; однако наши данные не могут исключить возможность того, что это может быть просто эпифеноменом. Даже в том маловероятном случае, когда последнее верно, наше наблюдение может иметь разветвления для проверки.

Таким образом, разработка анализа 4D-ELF позволила нам продемонстрировать повышенное содержание микрососудистой крови на очень ранней стадии предракового развития экспериментального канцерогенеза толстой кишки и человека. Потенциальная точность кровоснабжения как промежуточного биомаркера подтверждается пространственной и временной корреляцией с последующим появлением ACF в модели, обработанной AOM. Согласованность результатов, полученных на крысах, получавших AOM, мышах MIN и экспериментальных людях, подтверждает достоверность EIBS в канцерогенезе толстой кишки.Наша новая демонстрация EIBS может дать важную информацию о биологических событиях раннего канцерогенеза толстой кишки. Он также может найти потенциальное применение при скрининге и обнаружении рака толстой кишки. Будущие исследования будут проводиться для выяснения биологических и клинических последствий EIBS.

Благодарности

При поддержке исследовательских грантов Национальных институтов здравоохранения (1R21CA102750-01, 1RO3CA10549-01 и 1U01CA11125-01), Национального научного фонда (BES-0238903) и Американского онкологического общества-Иллинойс.

ССЫЛКИ

1. ↵

   De Vita F , Orditura M, Lieto E, et al. Повышенные уровни фактора роста сосудистого эндотелия в сыворотке крови у пациентов с карциномой толстой кишки. Рак 2004; 100: 270–8.

2. ↵

   Willett CG , Boucher Y, di Tomaso E, et al. Прямое доказательство того, что бевацизумаб, специфичное к VEGF, оказывает противоваскулярное действие при раке прямой кишки у человека.Нат Мед 2004; 10: 145–7.

3. ↵

   Hurwitz H , Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Бевацизумаб плюс иринотекан, фторурацил и лейковорин при метастатическом колоректальном раке. N Engl J Med 2004; 350: 2335–42.

4. ↵

   Анен Д. Д. , Байерс Т. Распространение происходит. JAMA1998; 280: 1095–6.

5. ↵

   Aotake T , Lu CD, Chiba Y, et al. Изменения ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток при колоректальном канцерогенезе. Clin Cancer Res1999; 5: 135–42.

6. ↵

   Shpitz B , Gochberg S, Neufeld D, et al. Ангиогенный переключатель на самых ранних стадиях онкогенеза толстой кишки человека. Anticancer Res2003; 23: 5153–7.

7. ↵

   Sun XF , Zhang H, Wu XC, et al. Отливка, вызывающая микрососудистую коррозию нормальной ткани, переходной слизистой оболочки и аденокарциномы толстой кишки человека.Acta Oncol1992; 31: 37–40.

8. ↵

   Teo NB , Shoker BS, Martin L, et al. Ангиогенез при преинвазивном раке. Anticancer Res2002; 22: 2061–72.

9. ↵

   Sharma RA , Dalgleish AG, Steward WP, ​​ et al. Ангиогенез и иммунный ответ как мишени для профилактики и лечения колоректального рака (обзор). Онкол Rep2003; 10: 1625–31.

10. ↵

    Joyce JA , Laakkonen P, Bernasconi M, et al. Стадия-специфические сосудистые маркеры, выявленные с помощью фагового дисплея на мышиной модели онкогенеза островков поджелудочной железы. Cancer Cell, 2003; 4: 393-403.

11. ↵

    Hoffman JA , Giraudo E, Singh M, et al. Прогрессирующие сосудистые изменения в модели плоскоклеточного рака у трансгенных мышей. Cancer Cell, 2003; 4: 383–91.

12. ↵

    McDonald DM , Choyke PL. Визуализация ангиогенеза: от микроскопа до клиники. Нат Мед, 2003; 9: 713–25.

13. ↵

    Ишимару А . Распространение и рассеяние волн в случайных средах. Пискатауэй: Wiley IEEE Computer Society Press, 1999.

14. ↵

    Zonios G , Perelman LT, Backman V, et al. Спектроскопия диффузного отражения аденоматозных полипов толстой кишки человека in vivo. Appl Optics, 1999; 38: 6628–37.

15. Muller MG , Valdez TA, Georgakoudi I, et al. Спектроскопическое обнаружение и оценка морфологических и биохимических изменений ранней карциномы ротовой полости человека. Рак, 2003; 97: 1681–92.

16. ↵

    Georgakoudi I , Sheets EE, Muller MG, et al. Тримодальная спектроскопия для обнаружения и характеристики предраковых состояний шейки матки in vivo. Am J Obstet Gynecol, 2002; 186: 374–82.

17. Georgakoudi I , Motz J, Backman V, et al. Количественная характеристика биологической ткани с помощью оптической спектроскопии. В кн .: Во-Динь Т., под ред. Справочник по биомедицинской фотонике. Нью-Йорк: CRC Press, 2003.

18. Perelman LT , Backman V, Wallace MB, et al. Наблюдение периодической тонкой структуры отражения от биологической ткани: новый метод измерения распределения ядер по размерам. Phys Rev Lett 1998; 80: 627.

19. ↵

    Kim Y , Liu Y, Wali RK, et al. Одновременное измерение угловых и спектральных свойств светорассеяния для характеристики микроархитектуры ткани и ее изменения при раннем предраке. IEEE J Sel Top Quantum Electron, 2003; 9: 243–55.

20. Backman V , Wallace MB, Perelman LT, et al. Обнаружение прединвазивных раковых клеток. Nature2000; 406: 35–6.

21. Gurjar RS , Бакман В., Перельман Л.Т., и др. Отображение свойств эпителия человека с помощью спектроскопии поляризованного рассеяния света. Нат Мед, 2001; 7: 1245–8.

22. ↵

    Уоллес М.Б. , Перельман Л.Т., Бакман В., и др. Эндоскопическое обнаружение дисплазии у пациентов с пищеводом Барретта с помощью спектроскопии светорассеяния. Гастроэнтерология 2000; 119: 677–82.

23. ↵

    Рой Х.К. , Лю Ю., Вали Р.К., и др. Четырехмерные эластичные светорассеивающие отпечатки пальцев в качестве предопухолевых маркеров в модели канцерогенеза толстой кишки на крысах. Гастроэнтерология 2004; 126: 1071–81.

24. ↵

    Рой Х.К. , Иверсен П., Харт Дж., и др. Подавление SNAIL подавляет онкогенез MIN у мышей: модуляция апоптоза, пролиферации и фрактальной размерности. Mol Cancer Ther 2004; 3: 1159–65.

25. ↵

    Georgakoudi I , Jacobson BC, Van Dam J, et al. Флуоресцентная, отражательная и светорассеивающая спектроскопия для оценки дисплазии у пациентов с пищеводом Барретта. Гастроэнтерология, 2001; 120: 1620–9.

26. ↵

    Рой HK , Karolski WJ, Ratashak A.Селективность дистального отдела кишечника в химиопрофилактике экспериментального канцерогенеза толстой кишки с помощью нестероидного противовоспалительного препарата набуметон. Int J Cancer, 2001; 92: 609–15.

27. ↵

    Птица RP . Наблюдение и количественная оценка аберрантных крипт в толстой кишке мышей, обработанных канцерогеном толстой кишки: предварительные результаты. Cancer Lett 1987; 37: 147–51.

28. ↵

    Рой Х.К. , Кароски В.Дж., Раташак А, и др. Химиопрофилактика кишечного туморогенеза с помощью набуметона: индукция апоптоза и подавление Bcl-2. Br J Cancer 2001; 84: 1412–16.

29. ↵

    Banerjee A , Quirke P. Экспериментальные модели колоректального рака. Dis Colon Rectum 1998; 41: 490–505.

30. ↵

    Jackson PE , O’Connor PJ, Cooper DP, et al. Связь между тканеспецифическим алкилированием ДНК, репарацией ДНК и пролиферацией клеток толстой кишки и опухоли толстой кишки у мышей, получавших 1,2-диметилгидразин.Канцерогенез, 2003; 24: 527–33.

31. ↵

    Птица RP . Роль аберрантных очагов крипт в понимании патогенеза рака толстой кишки. Cancer Lett, 1995; 93: 55–71.

32. ↵

    Roy HK , Wali RK, Koetsier J, et al. Повышенное кровоснабжение слизистой оболочки является ранним пренеопластическим маркером неоплазии толстой кишки. Гастроэнтерология 2004; 126 (приложение 2).

33. ↵

    Akagi K , Ikeda Y, Sumiyoshi Y, et al. Оценка ангиогенеза с помощью иммуноокрашивания против CD105 в процессе развития колоректального рака. Хирургия, 2002; 131: S109–13.

34. ↵

    Folkman J , Watson K, Ingber D, et al. Индукция ангиогенеза при переходе от гиперплазии к неоплазии. Nature1989; 339: 58–61.

35. ↵

    Bienz M , Clevers H. Связывание колоректального рака с передачей сигналов Wnt.Cell2000; 103: 311–20.

36. ↵

    Easwaran V , Lee SH, Inge L, et al. Бета-катенин регулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов при раке толстой кишки. Cancer Res2003; 63: 3145–53.

37. ↵

    Barnes CJ , Lee M, Hardman WE, et al. Аспирин, возраст и близость к лимфоидным узелкам влияют на параметры пролиферации клеток в криптах толстой кишки крыс.Cell Prolif1995; 28: 59–71.

38. ↵

    Georgakoudi I , Jacobson BC, Muller MG, et al. НАД (Ф) Н и коллаген как количественные флуоресцентные биомаркеры in vivo предраковых изменений эпителия. Cancer Res2002; 62: 682–7.

39. ↵

    Вали Р.К. , Рой Х.К., Ким Й., и др. Повышенный кровоток через слизистые оболочки является ранним маркером канцерогенеза толстой кишки. Гастроэнтерология 2003; 124 (приложение): A4.

40. ↵

    Chen LC , Hao CY, Chiu YS, et al. Изменение экспрессии генов в слизистой оболочке толстой кишки нормального вида мышей APC (min) и больных раком человека. Cancer Res2004; 64: 3694–700.

41. ↵

    Xu MH , Deng CS, Zhu YQ, et al. Роль индуцибельной экспрессии синтазы оксида азота в аберрантной последовательности очагов крипт-аденома-карцинома. Всемирный журнал J Gastroenterol, 2003; 9: 1246–50.

42. ↵

    Rao CV , Indranie C, Simi B, et al. Химиопрофилактические свойства селективного индуцибельного ингибитора синтазы оксида азота при канцерогенезе толстой кишки, вводимого отдельно или в комбинации с целекоксибом, селективным ингибитором циклооксигеназы-2. Cancer Res2002; 62: 165–70.

СКАЧАТЬ: Mp4, Mp3 & HD

СКАЧАТЬ: Mp4, Mp3 & HD | GidiPortal, Fzmovies, NetNaija Ищите фильмы здесь ↓↓:

---

---

Имя
Канал
Просмотры	0
Нравится	NAN
Продолжительность	00:00
Загружено на	декабрь

Теги:

Скачать бесплатно Mp4 Fzmovies, Скачать Mp4 Wapbaze, Скачать Wapbase, Скачать бесплатные фильмы в формате Mp4, Скачать Mp4 Netnaija, Скачать видео с токсичным обменом, Скачать бесплатно NaijaVibes, Скачать бесплатно Mp4 Waptrick Mp4 Скачать бесплатно последний полный фильм Скачать Mp4 Новый фильм o2tvseries, Скачать бесплатно Mp4 tvshows4mobile, скачать бесплатно Mp4 foxmovies, wapbaze.com | Naijaloaded .com | Ирокотв | YouTube .com | Mp4 3gp фильмы | vevoextra.com | O2Tvseries .com | fzmovies | wapbaze | wapbase | загруженные фильмы | netnaija | fzmovies | токсичный обмен | о2твсериес | tvshows4mobile | фоксфильмы | mp3Crystals торрент | mp3song | wapdam | Mp3skull | mp3juice | mp3skull | ирокинг | телечагер | stafaband | itunes | есасия | Notjustok | wapmusic | Wapdam .com | Видео Avi и MKV .com | MarkAngelComedy .com | Codedwap.com | Wiki — WAP.com | 9jabaze .com | Nairaland .com | Слишком эксклюзивно.com | Notjustok.com | Naijaflaver.com | Линдаикеджи | Jaguda .com | Generalbaze.com | Сефан .RU | Tubidy .com | Как на .com | Wapka .com | Naijawaparz .com | Naijapals .com | Waptype .tk | Wapka .com

, 3 часа ночи, сезон 3, серия 1, банна, тт, как получить шкуру в ковчеге, выживание в эволеде, рашинджи, джеффкоат, последняя музыка в стиле регги 2021 скачатьмадарар, латексные фильмы йоруба, woh kya tha 26 февраля 2020 года, дерево дзин, серия 114, призывы , funing tv, agune, erthser, за кулисами, и все они жили долго и счастливо после того, как это нормально быть не в порядке eng sub, amala gireesan интервью, fexther, sprokieland afrikaanse kinderstories, мое путешествие по увеличению веса апетамин картинки видео, 10 самых толстых людей в мире , принцесса-самурай, дарасса фт джукс лео, испытание грузового ножа рамбо гавани, как выкованный в огне, тренировка брюшного пресса жан-пьер фукс, urcasualgamer, молодожены и мертвые 2021 lmn новые фильмы на всю жизнь 2021 года, основанные на реальных событиях, элайджа абалака, эта прайм, серия 59 , последняя надежда официальный трейлер, сад камасутры голливудский художественный фильм официальный трейлер, алантакун пат 2, файл страха 121 серия, как сделать голову манекена, tlralit, sakar khane rade, bleach movie 3, xnxx экзотический секс sc enes, бакуган финальная битва, полный эпизод, hap and leonard, сезон 5, эпизоды 10, ramze e ishq 15, мое имя ramadan, полный фильм, фильм ghana, анурадха накшатрам для учебы, каждая смерть в сезоне фарго 4, baba faira, mabb4k channel3, atorise live на сцене, qc, кризис на бесконечных землях 480p 720p 1080p hdtv все эпизоды, atorise live on stage, u18, kambing jantan raditya dika, фильм целиком, влюбленные учителя, сезон 4 2018, последний нигерийский фильм из нолливуда, раджеш ханна, риши капур, полный фильм скачать, ashex mapenzi, отель трансильвания, полный фильм на тамиле, дублированный в chutti tv, advengers 4 infinity war, dj kins 254, oore ti o common by hajia ameerat ajao, barrister love, pacesetter audio by saheed osupa, спортзал statusmalayalamgym lover, mczyzny, sonic thewawa hedgehog movie sonic exe э-э, мяу все дизайны сборник, музыка камилуни, куат, бейли мэдисон говорит о доброй ведьме 3 сезон, милтон маллавараччи коллекция лучших песен песни милтона старые популярные песни сингала, барристер фудзи измерение, проклятие ла Илорона, мученичество, пастырь полный фильм в ван дамме, алия бхут 2017 z cinema awards танцевальное шоу видео, нереальная привязанность от моей родительницы uche nancy последние нигерийские нолливудские фильмы 2018, sheu baba sheu osupa, bachir sond sambo, abcd телугу полный фильм surekha vani sp balasubramaniam yennamreddy venkatareddy krishasai, yun akhiyan mila ke akhiyon se, orwigi rwa mukama by lauben, angad mandal, pogba saudi arabia, vrtgi, церковь живой веры, jahi abuja, dex, little man marion wayne, jahi abuja, dex, little man marion wayne and jar ke neraka, kefla vs goku full fight english, dawsey season 14, trap joker remix, sweetest love telenovela последний эпизод англ дубляж, bhanu dayas, секс фильмы тагама, kabingka, rakib, легенда о ищущем 2 сезон, спойлеры видео-спойлеры для s02, qaddararmu , параи исай, велли колусу мани, таннанна, таркон кауна, серия 74, манга яой они ни хацудзё, кепка 1, espaol, fzmovies | wapbaze | wapbase | загруженные фильмы | netnaija | fzmovies | токсичный обмен | о2твсериес | tvshows4mobile | фоксфильмы | 9jaflaver.com | Naijaloaded .com | Ирокотв | YouTube .com | Mp4 3gp фильмы | vevoextra.com | O2Tvseries .com | mp3Crystals торрент | mp3song | wapdam | Mp3skull | mp3juice | mp3skull | ирокинг | телечагер | stafaband | itunes | есасия | Notjustok | wapmusic | Wapdam .com | Видео Avi и MKV .com | MarkAngelComedy .com | Codedwap.com | Wiki — WAP.com | 9jabaze .com | Nairaland .com | Tooxclusive .com | Notjustok.com | Naijaflaver.com | Линдаикеджи | Jaguda .com | Generalbaze.com | Сефан .RU | Tubidy .com | Как .com | Wapka .com | Naijawaparz .com | Naijapals .com | Waptype .tk | Wapka .com .

No related posts.